В пятом сезоне "Теории большого взрыва" отношения главных героев проходят через серьёзные испытания и трансформации. Пенни и Леонард решают возобновить роман, но на этот раз вводят режим «бета-тестирования», пытаясь избежать прошлых ошибок. Шелдон, в свою очередь, сталкивается с непредсказуемостью человеческих чувств, постоянно редактируя своё «Соглашение об отношениях» с Эми Фаррой Фаулер, которая постепенно становится не просто «подругой, которая как бы девушка», а важной частью его жизни. Параллельно Говард Воловиц готовится к историческому событию — полёту в космос в составе миссии NASA, что создаёт напряжение в его отношениях с невестой Бернадетт.
Тем временем Радж Кутраппали, всё ещё неспособный разговаривать с женщинами без алкоголя, начинает отчаянно искать способы устроить личную жизнь, всерьёз рассматривая экзотический вариант брака по договору. Научные открытия и комичные ситуации продолжают переплетаться с личными драмами: от квантовых экспериментов до свадебных приготовлений. Сезон балансирует между грандиозными космическими амбициями Говарда и земными переживаниями его друзей, демонстрируя, что даже самые блестящие умы не застрахованы от хаоса человеческих эмоций и отношений.