Восьмой сезон "Теории большого взрыва" начинается с возвращения Шелдона из его продолжительной поездки, где он, по мнению друзей, не стал мудрее, но зато привнес новые вызовы в их жизнь. Леонард сталкивается с необходимостью незначительной медицинской процедуры, которая, однако, оборачивается настоящей катастрофой для Шелдона, вынужденного пересмотреть свои взгляды на здоровье и дружбу. Тем временем Говард с головой погружается в одержимость отношениями своей матери со Стюартом, что приводит к комичным и трогательным моментам в их непростой семейной динамике.
Пенни удивляет всех своими успехами в качестве торгового представителя фармацевтической компании, демонстрируя неожиданные деловые способности. Эми увлекается миром онлайн-фанфиков, а Бернадетт ловко управляет деликатными семейными вопросами, сохраняя баланс в отношениях. Радж представляет новую игру, основанную на его собственной жизни, добавляя веселья в их встречи. Сезон также наполнен ностальгическими выпускными вечеринками и праздничными торжествами, которые друзья переживают по-своему, не забывая о крутых особых гостях, появляющихся в их истории.