Третий сезон «Теории большого взрыва» начинается с того, что Леонард возвращается из экспедиции в Арктику, где он провёл всё лето, и обнаруживает, что Пенни встречается с другим парнем. Это становится отправной точкой для сложной динамики в их отношениях, которые то возобновляются, то снова дают трещину на протяжении всего сезона. Параллельно Шелдон, потрясённый изменениями в жизни своего соседа, изо всех сил пытается сохранить свой привычный, упорядоченный мир. Его эксцентричное поведение и неумение понимать социальные нормы приводят к множеству комичных ситуаций, особенно когда он пытается «помочь» Леонарду с его личной жизнью или навязывает свои строгие правила Пенни.
Сезон также расширяет круг общения главных героев. Появляется новая соседка снизу, Эми Фара Фаулер, которую Шелдон в итоге признает своей «подругой-девушкой», что становится прорывом в его социальном развитии. Говард и Раджеш продолжают свои поиски любви, что приводит к забавным и неловким свиданиям. Кульминацией сезона становится момент, когда Леонард делает Пенни предложение, но получает отказ, что оставляет их отношения в подвешенном состоянии и задаёт новый эмоциональный вектор для развития сюжета в следующих сезонах.